Aneuploidije, kao što su trizomije, potpune ili parcijalne hromozomske duplikacije i delecije, su primeri hromozomskih abnormalnosti za koje se procenjuje da pogađaju približno 1 od 150 živorođene dece (1).
Međutim, zbog njihove povezanosti sa ranim gubicima trudnoće, učestalost aneuploidija u začećima je generalno veća.
Prenatalne ultrazvučne abnormalnosti, istorija hromozomopatija u prethodnim trudnoćama i starost majke su neki od faktora koji povećavaju mogućnost fetalne aneuploidije. Ipak, neke aneuploidije, kao što su mikrodelecije, su nezavisne od starosti majke i imaju isti rizik pojavljivanja u svim trudnoćama.
Prenatalno testiranje
Era prenatalnih testova započela je ultrazvukom. Nakon toga, amniocenteza se koristila za potvrdu ultrazvučnih abnormalnosti, prvenstveno kod visokorizičnih trudnoća.
Danas se preporučuje da svim trudnicama budu ponuđeni prenatalni testovi kako bi donosile informisane odluke tokom trudnoće.
Prenatalni testovi se dele na neinvazivne skrining testove (ultrazvuk, biohemijska testiranja i neinvazivno prenatalno testiranje, poznato kao NIPT) i invazivne dijagnostičke testove (uzimanje uzorka horionskih čupica (CVS) ili analiza plodove vode (amniocenteza)).
Primarni cilj skrining testa je da identifikuje da li fetus ima povećan rizik od određenog stanja. Trudnoće koje se smatraju visokorizičnim upućuju se na potvrđujuće, invazivne dijagnostičke testove, koji nose mali rizik od pobačaja.
Dakle, što je skrining test tačniji, manje žena treba da bude upućeno na dijagnostičko testiranje.
Neinvazivno prenatalno testiranje (NIPT)
NIPT, takođe poznat kao testiranje slobodne fetalne DNK (cffDNA), uveden je na tržište 2011. godine. Izvodi se pomoću analize uzorka krvi trudnice, pri čemu se analiziraju fragmenti fetalne DNK, koji potiču iz placente i nalaze se u krvotoku majke. Ovo je genetski test specifičan za trudnoću koji se može obaviti rano tokom trudnoće i predstavlja bezbedan i tačan metod za testiranje određenog broja fetalnih aneuploidija. NIPT je dostupan u preko 60 zemalja i jedna je od najbrže rastućih genetskih tehnologija na globalnom nivou.
NIPT ne samo da skrininguje uobičajene autozomalne aneuploidije kaš to su Daunov, Edvardsov, Patau sindrom koje se mogu detektovati kroz konvencionalne skrining testove, već i druge aneuploidije kao što su aneuploidije polnih hromozoma (SCAs), retke autozomalne trisomije (RATs), i promene u broju kopija varijanti (CNVs) kao što su mikrodelecioni i mikroduplikacioni sindromi.
● Autozomalne aneuploidije odnose se na promene u broju parova hromozoma od 1 do 22, isključujući polne hromozome. Najčešće autozomalne aneuploidije su trizomija 21, trizomija 18 i trizomija 13.
● SCAs (aneuploidije polnih hromozoma) uključuju promene u broju polnih hromozoma i mogu uticati na 1 od 400 novorođenčadi.Pre uvođenja NIPT-a, SCAs nisu bile dosledno ili uniformno skriningovane, tako da je NIPT otvorio nove mogućnosti u prenatalnom skriningu sa detekcijom aneuploidija polnih hromozoma. Na primer, Tarnerov sindrom (45, X) je jedina aneuploidija polnih hromozoma sa doslednim prenatalnim fenotipom koji se može detektovati putem ultrazvuka, dok se ostale SCAs ne otkrivaju rutinskim metodama skrininga osim kroz NIPT, sem u situacijama incidentalnih nalaza.
● RATs su retke autozomalne trizomije koje se javljaju na parovima hromozoma od 1 do 22.● Subhromozomske neravnoteže utiču na deo hromozoma, a ne na ceo hromozom. Mogu uključivati dodatne kopije dela hromozoma (duplikacija), nedostajući ili izbrisan deo hromozoma (delecija), ili zamenjene delove različitih hromozoma (translokacije).
● Mikrodelecioni i mikroduplikacioni sindromi takođe nastaju iz delecija i duplikacija, ali je veličina delecije ili duplikacije manja.
Tokom protekle decenije, međunarodna društva su se fokusirala na ulogu i kliničku korisnost NIPT-a, sa smernicama i preporukama koje su se razvijale gotovo na godišnjem nivou, kako su postajali dostupni novi podaci i kako su osnovne tehnologije testiranja postajale efikasnije, tačnije i pristupačnije.
Prepoznajući superiornost i korisnost NIPT-a, najnovije smernice Međunarodnog društva za prenatalnu dijagnostiku (ISPD), Američkog koledža medicinske genetike i genomike (ACMG) i Američkog koledža akušera i ginekologa (ACOG) zajednički preporučuju NIPT kao najtačniji skrining test za otkrivanje uobičajenih fetalnih aneuploidija (2,3,4).
Iako postoje određene razlike u smernicama među različitim medicinskim organizacijama, one se mogu pripisati varijacijama u kliničkim dokazima njihovih studija, različitim zemljama u kojima su njihove studije sprovedene i različitim faktorima koje su uzimali u obzir.
Skrining na fetalne hromozomske anomalije, ACOG i SMFM, 2020
U oktobru 2020. godine, Američki koledž akušera i ginekologa (ACOG) u saradnji sa Društvom za medicinu majke i fetusa (SMFM), razvio je novi bilten o skrining testovima, koji je zamenio preporuke iz 2018. godine.
Izveštaj uključuje sveobuhvatan i robustan skup podataka, detaljno opisujući rizik od različitih aneuploidija prema starosti majke (20, 25, 30, 35 i 40 godina) i poredeći različite metode skrininga, uključujući NIPT.
Iako je bilo poznato da se autozomalne aneuploidije povećavaju sa starošću majke, važni dokazi koji proističu iz biltena su kako:
● Rizik od mikrodelecija ili retkih hromozomskih abnormalnosti nije povezan sa starošću majke, jer je rizik 1:270 u svim testiranim starosnim grupama.
● Rizik od aneuploidija polnih hromozoma blago se povećava sa starošću, sa rizikom od 1:294 u dobi od 20, 25 i 30 godina; rizik od 1:285 u dobi od 35 godina i rizik od 1:196 u dobi od 40 godina.
● Zajednički rizik za sve hromozomske aneuploidije je:
1:122 za starost od 20 godina
1:119 za starost od 25 godina
1:110 za starost od 30 godina
1:84 za starost od 35 godina
1:40 za starost od 40 godina
Navedeni podaci i celokupna sistematska analiza ACOG-a pokazuju kako sve trudnoće imaju rizik od određenih aneuploidija, a kod pacijentkinja mlađih od 36 godina specifično, rizik od retke aneuploidije (delecije/duplikacije/RATs), koja se rutinski ne testira prenatalno, veći je nego rizik od trizomije 21.
Preporuke i zaključci zasnovani na dobrim i doslednim naučnim dokazima, klasifikovani od strane ACMG-a kao ‘Nivo A’:
● Skrining (biohemijski skrining serumom sa ili bez ultrazvuka za nuhalnu translucencu (NT) ili skrining slobodne DNK – NIPT) i dijagnostičko testiranje za hromozomske abnormalnosti treba ponuditi svim trudnicama, bez obzira na godine ili početni rizik, što je ranije moguće.
● Slobodna DNK je najosetljiviji i najspecifičniji skrining test za uobičajene aneuploidije. Međutim, slobodna DNK nije dijagnostički test i ako pacijentkinje dobiju pozitivan rezultat skrining testa ili rezultat „bez odgovora“ zbog neuspeha testa, treba da potvrde svoje rezultate sveobuhvatnom ultrazvučnom evaluacijom, dijagnostičkim testom i genetskim savetovanjem.
Neke dodatne preporuke zasnovane na ograničenim naučnim dokazima, klasifikovane kao ‘Nivo B’, su:
● Pacijentkinje koje odaberu skrining slobodne DNK umesto dijagnostičkog testa kao prateći test, treba da budu informisane o mogućnosti da test ne identifikuje neke fetuse sa hromozomskim abnormalnostima i šansi za odlaganje konačne dijagnoze.
● Iako se slobodna DNK može koristiti u trudnoćama sa blizancima, nema mnogo dostupnih dokaza o stopi detekcije ove metode u tim slučajevima.
Bilten se takođe fokusirao na važnost fetalne frakcije, napominjući da je potrebno najmanje 2-4% fetalne frakcije za tačne NIPT rezultate, uz preporuku da sve laboratorije treba da uključe jasno vidljiv rezultat fetalne frakcije u svojim izveštajima.
Link ka biltenu: https://www.acog.org/clinical/clinical-guidance/practice-bulletin/articles/2020/10/screening-for-fetal-chromosomal-abnormalities
Zaključak
Najnovije smernice profesionalnih genetskih društava preporučuju NIPT kao najtačniji skrining test za otkrivanje uobičajenih fetalnih aneuploidija. Sa brzim razvojem NGS-baziranih NIPT tehnologija i preporuka, izvesno je da je uvođenje NIPT-a označilo promenu u eri prenatalnog skrininga.
Više o SEQUENTIA prenatalnom testu pročitajte ovde: https://www.premiumgenetics.rs/sequentiatest/
Reference:
1. Nussbaum, Robert L, et al. Principles of clinical cytogenetics and genome analysis. Thompson & Thompson Genetics in Medicine 8th ed. Philadelphia, Elsevier, 2016. p. 57-74 (Level III).
2. Ravitsky, Vardit, et al. “The Emergence and Global Spread of Noninvasive Prenatal Testing.” Annual Review of Genomics and Human Genetics, vol. 22, no. 1, 31 Aug. 2021, pp. 309–338, https://doi.org/10.1146/annurev-genom-083118-015053
3. Dungan, Jeffrey S., et al. “Noninvasive Prenatal Screening (NIPS) for Fetal Chromosome Abnormalities in a General-Risk Population: An Evidence-Based Clinical Guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG).” Genetics in Medicine, vol. 25, no. 2, 1 Feb. 2023, p. 100336, www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1098360022010048, https://doi.org/10.1016/j.gim.2022.11.004
4. Liu, Yi, et al. Amniotic Fluid Karyotype Analysis and Prenatal Diagnosis Strategy of 3117 Pregnant Women with Amniocentesis Indication. Vol. 12, no. 6, 1 June 2023, https://doi.org/10.57264/cer-2022-0168
